Med-books.by - Библиотека медицинской литературы. Книги, справочники, лекции, аудиокниги по медицине. Банк рефератов. Медицинские рефераты. Всё для студента-медика.
Скачать бесплатно без регистрации или купить электронные и печатные бумажные медицинские книги (DJVU, PDF, DOC, CHM, FB2, TXT), истории болезней, рефераты, монографии, лекции, презентации по медицине.


=> Книги / Медицинская литература: Акупунктура | Акушерство | Аллергология и иммунология | Анатомия человека | Английский язык | Анестезиология и реаниматология | Антропология | БиоХимия | Валеология | Ветеринария | Внутренние болезни (Терапия) | Военная медицина | Гастроэнтерология | Гематология | Генетика | География | Геронтология и гериатрия | Гигиена | Гинекология | Гистология, Цитология, Эмбриология | Гомеопатия | ДерматоВенерология | Диагностика / Методы исследования | Диетология | Инфекционные болезни | История медицины | Йога | Кардиология | Книги о здоровье | Косметология | Латинский язык | Логопедия | Массаж | Математика | Медицина Экстремальных Ситуаций | Медицинская биология | Медицинская информатика | Медицинская статистика | Медицинская этика | Медицинские приборы и аппараты | Медицинское материаловедение | Микробиология | Наркология | Неврология и нейрохирургия | Нефрология | Нормальная физиология | Общий уход | О достижении успеха в жизни | ОЗЗ | Онкология | Оториноларингология | Офтальмология | Паллиативная медицина | Паразитология | Патологическая анатомия | Патологическая физиология | Педиатрия | Поликлиническая терапия | Пропедевтика внутренних болезней | Профессиональные болезни | Психиатрия-Психология | Пульмонология | Ревматология | Сестринское дело | Социальная медицина | Спортивная медицина | Стоматология | Судебная медицина | Тибетская медицина | Топографическая анатомия и оперативная хирургия | Травматология и ортопедия | Ультразвуковая диагностика (УЗИ) | Урология | Фармакология | Физика | Физиотерапия | Физическая культура | Философия | Фтизиатрия | Химия | Хирургия | Экологическая медицина | Экономическая теория | Эндокринология | Эпидемиология | Ядерная медицина

=> Истории болезней: Акушерство | Аллергология и иммунология | Ангиология | Внутренние болезни (Терапия) | Гастроэнтерология | Гематология | Гинекология | ДерматоВенерология | Инфекционные болезни | Кардиология | Наркология | Неврология | Нефрология | Онкология | Оториноларингология | Офтальмология | Педиатрия | Профессиональные болезни | Психиатрия | Пульмонология | Ревматология | Стоматология | Судебная медицина | Травматология и ортопедия | Урология | Фтизиатрия | Хирургия | Эндокринология

=> Рефераты / Лекции: Акушерство | Аллергология и иммунология | Анатомия человека | Анестезиология и реаниматология | Биология | Биохимия | Валеология | Ветеринария | Внутренние болезни (Терапия) | Гастроэнтерология | Генетика | Гигиена | Гинекология | Гистология, Цитология, Эмбриология | Диагностика | ДерматоВенерология | Инфекционные болезни | История медицины | Лечебная физкультура / Физическая культура | Кардиология | Массаж | Медицинская реабилитация | Микробиология | Наркология | Неврология | Нефрология | Нормальная физиология | Общий уход / Сестринское дело | Озз | Онкология | Оториноларингология | Офтальмология | Патологическая анатомия | Педиатрия | ПатоФизиология | Профессиональные болезни | Психиатрия-Психология | Пульмонология | Ревматология | Скорая и неотложная медицинская помощь | Стоматология | Судебная медицина | Токсикология | Травматология и ортопедия | Урология | Фармакогнозия | Фармакология | Фармация | Физиотерапия | Фтизиатрия | Химия | Хирургия | Эндокринология | Эпидемиология | Этика и деонтология

=> Другие разделы: Авторы | Видео | Клинические протоколы / Нормативная документация РБ | Красота и здоровье | Медицинские журналы | Медицинские статьи | Наука и техника | Новости сайта | Практические навыки | Презентации | Шпаргалки


Med-books.by - Библиотека медицинской литературы » Рефераты: Биохимия » Реферат: BNP – мозговой натрийуретический пептид

Реферат: BNP – мозговой натрийуретический пептид

0

Скачать бесплатно реферат:
«BNP – мозговой натрийуретический пептид»


Оглавление

История открытия BNP. Обзор семейства натрийуритических пептидов
Химическая природа BNP. Биосинтез, хранение и секреция
Синтез и процессинг proBNP
Транспорт НП (рецепторы натрийуретических пептидов)
Клиническое значение BNP (международные исследования)
Физиологическое действие BNP
Клиническое значение BNP
Терапия с использованием BNP
Заключение
Список литературы


История открытия BNP. Обзор семейства натрийуритических пептидов

(brain natriuretic peptide) - мозговой натрийуретический пептид - один из представителей семейства натрийуретических пептидов. Открытие BNPбыл впервые выделен из мозга свиньи в 1988 г. Для выделенного пептида была определена аминокислотная последовательность (26 АК) и показана высокая степень гомологии аминокислотной последовательности (70%) с уже известным к тому времени ANP. Выделенный пептид обладал вазорелаксирующими свойствами, увеличивал натрийурез и диурез, вызывал понижение давления. Было показано, что BNP оказывает стимулирующее действие на гуанилатциклазу различных тканей крысы. На гладкомышечных клетках аорты быка было показано, что BNP связывается с рецепторами, для которых ранее было показано связывание с ANP. Таким образом, было установлено, что BNP действует на клетки-мишени сходным с ANP образом - активируя внутриклеточную гуанилатциклазу.
В 1989 г. методом радиоиммунного анализа с использованием антител, полученных на BNP было показано, что BNP присутствует в плазме крови человека [1,С.257-260]. Дальнейшие исследования были направлены на установление аминокислотной последовательности BNP человека. Для этого была получена кДНК, кодирующая его предшественник (препрогормон), была определена нуклеотидная последовательность и по полученным данным предсказана аминокислотная последовательность предшественника BNP человека [2]. В 1990 г. из экстракта предсердий человека был выделен BNP [3]. Было установлено, что это пептид, состоящий из 32 АК. Кроме того, была установлена его аминокислотная последовательность, которая соответствовала С-концевому участку (с 77 по 108 АК) молекулы предшественника BNP, последовательность которого была предсказана по кДНК. В другом исследовании [4] было показано, что в предсердии человека кроме низкомолекулярной формы (4 кДа), соответствующей BNP, содержится также высокомолекулярная форма (13 - 15 кДа), соответствующая форме предшественника гормона - proBNP.
Вскоре были получены моноклональные антитела (МАт), специфичные к BNP человека [5], которые использовали в радиоиммунном анализе для измерения концентраций BNP в крови здоровых людей и людей с сердечной недостаточностью (СН). В этом исследовании было показано, что концентрация BNP в плазме людей с СН, увеличивается в зависимости от тяжести заболевания. Дальнейшие исследования были направлены на исследование возможности использования BNP в качестве маркера СН.
Кроме того, было показано, что N-концевой фрагмент молекулы предшественника натрийуретического пептида В (NT-proBNP) также может служить маркером данного заболевания. В последующие годы были разработаны иммунохимические методы измерения концентраций этих молекул в крови, которые используются в настоящее время в клинической практике для диагностики заболеваний сердечно-сосудистой системы, оценки степени тяжести заболевания и прогнозирования лечения [6,7].
Несмотря на схожесть ряда физиологических функций с другими членами семейства натрийуретических пептидов, он (BNP) обладает рядом самостоятельных функций, например, антипролиферативной в отношении компонентов соединительной ткани в сердце. В связи с этим появилась вероятность его использования в ряде патологических состояний для коррекции повреждений миокарда.. Некоторые из них имеют важное клиничекое значение и могут быть использованы в диагностических и терапевтических целях при заболеваниях сердечно-сосудистой системы [7].
Наиболее изученными из них являются ANP, BNP и CNP. Все они являются пептидными гормонами длиной в 28, 32 и 22 аминокислотных остатка, соответственно.
Хотя лучше всего известна важная роль, которую они играют в регуляции кровяного давления и гомеостаза сердечно-сосудистой системы, натрийуретические пептиды также оказывают влияние на многие виды тканей и разные системы органов. Вдобавок к их способности снижать объем крови ее давление через эффекты, оказываемые на почки и сосудистую систему, натрийуретические пептиды влияют на электрофизиологические явления в сердце, и на ЦНС, а также на сокращение гладких мышц в пищеварительной системе. Образование и поддержание структуры костей и мышц также находится под влиянием натрийуретических пептидов [8,9].
ANP и BNP - ключевые регуляторы гомеостаза водно-солевого баланса и поддержания периферического тонуса сосудов. Экспрессия и секреция ANP и BNP значительно увеличивается в ответ на патофизиологические стрессорные воздействия, такие как гипертония, гипоксия, инфекция, ишемия сердца, желудочковая гипертрофия, сердечная недостаточность и отторжение трансплантированного сердца [10].
Были разработаны радиоиммунологические и иммуносорбционные методы анализа, связанные с применением ферментов, для натрийуретических пептидов, которые сейчас широко применяются в качестве биомаркеров во многих клинических учреждениях, особенно при остром инфаркте миокарда и диагностировании сердечной недостаточности, а также для определения степени риска (стратификации) и контроля эффективности терапевтического лечения. Большинство методов анализа, используемых в клинических условиях на сегодняшний день, однако, не могут определить точно отдельные формы натрийуретических пептидов [11].

Химическая природа BNP. Биосинтез, хранение и секреция

Мозговой натрийуретический пептид
ВNP - полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Основные источники его синтеза - желудочки и предсердия сердца (в основном), а также головного мозг (в намного меньших количествах) [8,9].

Рис.1

Характерной особенностью семейства НП является кольцевая структура, состоящая из 17 аминокислотных остатков (АК), образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина [12]. ANP человека состоит из 28 АК, BNP из 32 АК, СNP из 22 и 53 АК [13]. BNP и ANP секретируются кардиомиоцитами и являются эндокринными гормонами. CNP синтезируется клетками эндотелия и является паракринным гормоном [14]. Также показано, что ANP, BNP и CNP синтезируются нервной тканью и участвуют в нейроэндокринной регуляции [13].
Действие НП (натрийуретических пептидов) реализуется за счет связывания с мембранными рецепторами, обладающими гуанилатциклазной активностью, на поверхности клеток-мишеней, что приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата (cGMP) и активации cGMP-зависимых реакций.
Структура гена BNP. Регуляция транскрипции
Ген BNP человека расположен на первой хромосоме, состоит из трех экзонов и двух интронов (Рис. 2) [15]. Характерной особенностью мРНК BNP является наличие на 3' конце нетранслируемого участка, состоящего из повторов AUUUAА. Этот участок придает молекуле РНК нестабильность, увеличивая тем самым скорость ее обмена, что приводит к импульсному характеру синтеза BNP [15].

Рис. 2

Регуляция секреции BNP происходит в основном на уровне экспрессии гена. Повышение давления на стенки сердца служит сигналом к синтезу мРНК BNP и дальнейшему выбросу BNP из сердца. Было показано, что основным местом синтеза BNP у человека являются кардиомиоциты желудочков сердца [16]. Кроме того, небольшое количество пептида синтезируется в кардиомиоцитах предсердий и может запасаться вместе с ANP в гранулах [17].
Ген BNP экспрессируется преимущественно в ткани сердца. Экспрессия в других тканях организма, таких как мозг, почки, печень, легкие, скелетная мускулатура, происходит в значительно меньшей степени и составляет всего 1-3 % от уровня экспрессии гена BNP в сердце.
При искусственно вызванном инфаркте у мышей уровень транскрипции гена BNP в области инфаркта увеличивается примерно в 5 раз в течение последующих 48 часов. Кроме того, он остается на увеличенном уровне в течение последующих 3-4 недель. Также было установлено, что регуляторные элементы, отвечающие за увеличение уровня транскрипции, находятся преимущественно в проксимальной области промотера гена BNP. Была показана связь увеличенной экспрессии гена BNP с последовавшей через 3 недели после инфаркта реконструкцией ткани желудочков (увеличением массы ткани, растяжением камер сердца).
В другой работе [18] было показано, что в течение короткого времени после искусственно вызванного инфаркта у мышей наблюдается заметное усиление экспрессии гена BNP в желудочках сердца. При этом заметное увеличение синтеза BNP начинается уже через 12 часов. Что значительно раньше, чем для ANP. Таким образом, при увеличении нагрузки на стенку желудочка происходит увеличение синтеза мРНК BNP и, как следствие, увеличение BNP в кардиомиоцитах желудочков сердца. При помощи иммуногистохимических методов было показано, что в самой области некротической ткани и вокруг нее выживают миоциты, синтезирующие большее количество BNP. После инфаркта миокарда BNP синтезируется в основном в желудочках сердца. При СН в ответ на увеличение нагрузки на стенки сердца BNP секретируется в кровоток значительно быстрее, чем ANP, что делает его более чувствительным маркером данного заболевания.
В работе [19] было показано, что уровень мРНК BNP в желудочках сердца человека составляет 52 % от соответствующего значения в предсердиях, однако, учитывая массы желудочков и предсердий, общее количество мРНК BNP в желудочках составляет 77 % от количества мРНК всего сердца. Таким образом, можно сказать, что желудочки являются основным местом синтеза BNP. Данное исследование проводили на сердцах, полученных при вскрытии 10 пациентов. Пациентами были 4 мужчины и 6 женщин в возрасте от 52 до 80 лет. Восемь пациентов страдали острой лейкемией, инфарктом мозга, раком кишечника, раком пищевода (2), раком желудка (2) и гепатомой, и двое пациентов страдавли заболеваниями сердца. Уровень мРНК BNP в ткани сердец больных с заболеваниями сердца был увеличен в 3-4 раза по сравнению с тканью сердец пациентов, не страдавших заболеваниями сердца. Регуляция экспрессии гена BNP может осуществляться также под действием нейрогормонов. Связывание таких нейрогормонов как эндотелин-I, ангиотензин-II и агонистов адренергических рецепторов с соответствующими рецепторами приводит к значительному увеличению экспресси гена BNP [20].
Синтез и процессинг proBNP
человека синтезируется в виде препрогормона, состоящего из 134 АК. Молекула preproBNP человека содержит гидрофобную сигнальную последовательность, состоящую из 26 аминокислотных остатков, которая отщепляется котрансляционно в гранулярном эндоплазматическом ретикулуме до окончания синтеза С-концевой части молекулы прогормона. Молекулы proBNP (108 аминокислотных остатков) подвергаются дальнейшему процессингу с образованием физиологически неактивной N-концевой части (NT-proBNP) и биологически активной молекулы BNP (Рис. 3). Было показано, что в плазме человека присутствуют три формы пептида: BNP, proBNP и NT-proBNP [6]. Предполагают, что расщепление proBNP происходит в кардиомиоцитах либо непосредственно в момент секреции, либо перед секрецией в кровоток. Однако до конца этот вопрос не изучен.

Рис.3

Экспрессия гена proBNP характерна как для миоцитов предсердий, так и для миоцитов желудочков сердца человека [21]. Однако миоциты предсердий и желудочков значительно отличаются друг от друга по принципу хранения и секреции пептидов. В миоцитах предсердий присутствуют секреторные гранулы, содержащие как интактные молекулы proBNP, так и продукты расщепления молекулы предшественника. Миоциты желудочков сердца, напротив, не содержат таких гранул и продуктов расщепления proBNP. С другой стороны, есть некоторые данные о том, что при заболеваниях сердечно-сосудистой системы в желудочках также образуются секреторные гранулы, и в ткани присутствуют продукты расщепления proBNP. Кроме того, показано, что фибробласты сердца также синтезируют BNP [22]. Клетки коронарной сосудистой сети также экспрессируют ген BNP, по крайней мере, при коронарном атеросклерозе [23].
В работе [24] было показано, что основная часть иммунореактивного BNP, циркулирующего в крови больных с тяжелой стадией СН представляет собой proBNP. Как на эндотелиальных, так и на клетках гладких мышц сосудов было показано, что молекула proBNP обладает в 6-8 раз меньшей физиологической активностью по сравнению с BNP. Однако механизм, приводящий к увеличению содержания непроцессированной формы proBNP в кровотоке больных с тяжелыми формами СН до сих пор остается неясным. Процессинг proBNP в сердце до сих пор остается слабо изученным. Одной из основных причин этого является отсутствие хороших клеточных моделей in vitro. Неонатальные миоциты могут быть выращены в культуре в течение короткого периода времени, однако при этом не происходит их дифференцировка в зрелые клетки предсердий и желудочков [21].
Предполагают, что proBNP расщепляется эндопротеазой фурином, поскольку при СН показано одновременное увеличение экспрессии генов фурина и BNP. Кроме того, proBNP содержит мотив Arg-X-X-Arg в положении 73-76 АК, по которому происходит расщепление молекул предшественника фурином. Также было показано, что при ингибировании фурина in vitro процессинг proBNP блокируется [21].
Фурин является наиболее изученной протеазой, осуществляющей процессинг молекул предшественников. Ген фурина человека был установлен в 1989 году [25]. Этот ген был впервые охарактеризован как ген, ассоциированный с протоонкогенами c-fes/feps. Дальнейшее клонирование полной кДНК и экспрессия помогли установить гомологию фурина и Kex2 (субтилизиновая конвертаза).
Фурин является трансмембранным белком, представляющим собой кальций-зависимую сериновую протеазу с субтилизин-подобным доменом. Фурин экспрессируется повсеместно во всех тканях человека. С широкой распространенностью фурина в организме человека связана широкая специфичность данного фермента. Так, известны такие субстраты как факторы роста, гормоны, рецепторы клеток, факторы свертывания крови, металлопротеиназы, экстраклеточные белки, секретазы, бактериальные токсины и гликопептиды вирусов. Фурин присутствует в нескольких компартментах клетки, таких как транс-Гольджи сеть, эндосомы, плазматическая мембрана [25].
Также как и бактериальный субтилизин фурин синтезируется в форме зимогена (профермент), который превращается в активную форму фермента при протеолитическом отщеплении N-конца молекулы. Было показано, что фурин проходит две стадии расщепления, зависящие от рН [27]. В кардиомиоцитах предсердий BNP хранится в виде секреторных гранул, и секретируется при необходимости в ответ на внешние сигналы. proBNP может подвергаться расщеплению фурином в ТГС и затем храниться в предсердных секреторных гранулах. В желудочках, напротив, секреторных гранул не образуется, и proBNP, по-видимому, расщепляется непосредственно при выбросе в кровоток. Процессинг proBNP происходит более интенсивно в предсердиях, чем в желудочках. Так, отношение BNP/proBNP для предсердий и желудочков составляет 2:1 и 1:1, соответственно. Однако после инфаркта миокарда соотношение BNP/proBNP в желудочках составляет 3:1, что объясняется усилением экспрессии фурина в кардиомиоцитах.
В ткани сердца была обнаружена и охарактеризована также другая эндопротеаза - корин. Корин является сериновой протеазой, способной проводить протеолитическое расщепление in vitro proANP и proBNP [26]. Корин содержит трансмембранный домен, локализованный в мембране клетки, поэтому предполагается, что расщепление молекулы предшественника происходит в момент секреции гормона в кровоток. Таким образом, существует предположение, что корин может участвовать в процессе расщепления молекулы proBNP на BNP и NT-proBNP в ткани сердца. С другой стороны в настоящее время не существует данных о том, где происходит расщепление молекулы proBNP корином. Кроме того, процессинг proBNP и proANP в клетках предсердий различны. Так, показано, что секреторные гранулы предсердий содержат молекулы proANP и BNP [21]. Таким образом, активность корина не объясняет в полной мере процессов, приводящих к появлению физиологически активных молекул натрийуретических пептидов.
Корин является протеазой, осуществляющей процессинг ANP. При проведении точечных мутаций по 98, 101 и 102 Arg молекулы корина процессинга proANP не происходило, что позволяет предполагать, что корин-опосредуемый процессинг proANP обладает высокой специфичностью. В предыдущих исследованиях было показано, что корин является высокомолекулярной сериновой протеазой кардиомиоцитов. Было показано, что корин относится к типу II трансмембранных трансмембранных белков с внеклеточным каталитическим доменом.
Известно, что для образования активной формы корина, осуществляющего процессинг предшественников НП, необходимо отщепление пептида от первоначально синтезируемой молекулы фермента [27]. Однако до настоящего времени неизвестно, какая протеаза участвует в активации корина. в нормальном состоянии только небольшое количество корина находится в активном состоянии в кардиомицитах. При повышении давления, возможно, увеличивается активность протеазы, активирующей корин, и образуется необходимое количество активного корина, осуществляющего процессинг proANP. Корин является гликопротеидом. Также было установлено, что гликозилирование корина относится к N-типу. Причем гликозилирование корина имеет важное значение для процесса его активации.

Транспорт НП (рецепторы натрийуретических пептидов)

Действие НП проявляется за счет связывания со специфическими рецепторами, обладающими гуанилатциклазной активностью. Натрийуретические пептиды являются лигандами трех типов рецепторов: А (NPR-A), В (NPR-B) и С (NPR-C). Эти рецепторы отличаются по сродству к разным НП, так NPR-А активируется физиологическими концентрациями ANP и BNP, NPR-B с наибольшим сродством связывает СNP, а NPR-C связывает все три типа пептидов. Связывание НП с рецепторами типов А и В приводит к повышению внутриклеточной концентрации циклического гуанозинмонофосфата, а рецепторы С-типа служат для удаления гормонов из кровотока (Рис. 4). Все три типа рецепторов широко распространены в различных типах тканей, они обнаружены в почках, сердце, эндотелии сосудов, надпочечниках и по всей центральной нервной системе [28].A и NPR-B относятся к классу гуанилатциклазных рецепторов и имеют сходное строение. Они представляют собой трансмембранные белки, состоящие из трех доменов: внеклеточного лиганд-связывающего домена, трансмембранного домена, внутриклеточного домена. В последнем можно выделить киназо-подобный и С-концевой гуанилатциклазный каталитический домены, соединенные амфипатической последовательностью, состоящей из 41 АК [29].

Рис.3

Рецепторы А-типа наиболее широко распространены в клетках сосудов, почках, надпочечниках. Активация NPR-A приводит к вазорелаксации, диурезу, натрийурезу, ингибированию синтеза альдостерона, подавлению клеточной пролиферации.
Рецепторы В-типа преобладают в мозге, включая гипофиз, и, возможно, принимают участие в нейроэндокринной регуляции.
В настоящее время предложена следующая модель функционирования NPR-A. В отсутствие натрийуретических пептидов рецептор существует в виде гомодимера или гомотетрамера, находится в фосфорилированном состоянии, а гуанилатциклазная активность подавлена. Связывание гормона не приводит к дальнейшей агрегации рецептора. Связывание АТР с киназо-подобным доменом приводит к конформационным изменениям этой части рецептора. При этом пропадает ингибирующий эффект киназо-подобного домена на каталитическую активность, гуанилатциклазные домены сближаются и образуют два активных центра. После чего сродство рецептора к гормону снижается. Конформационные изменения киназо-подобного домена делают доступными фосфорилированные остатки для конститутивной или сGMP-индуцируемой протеинфосфатазы. В результате дефосфорилированный рецептор становится невосприимчивым к дальнейшей гормональной стимуляции [29].
NPR-C отличается по строению от рецепторов А и В типов: он содержит короткий цитоплазматический домен, связанный с G-белком и не обладает гуанилатциклазной активностью. Имеются данные о том, что NPR-C может ингибировать аденилатциклазную активность через Gi-белок [30]. Этот тип рецепторов широко распространен в различных тканях: NPR-C представлены в эндотелии сосудов, гладкой мускулатуре, сердце, надпочечниках и почках. Отличается этот тип рецепторов и по выполняемым в организме функциям. Так, на мышах, нокаутированных по гену рецепторов С-типа (Npr3), показано, что эти рецепторы служат для удаления натрийуретических пептидов из кровотока [31].
Концентрация BNP в крови.
Данные о значениях концентрации BNP в крови здоровых людей в литературе варьируют, они зависят от метода измерения и выбора контрольной популяции. Известно, что содержание BNP в крови увеличивается с возрастом и может быть немного выше у женщин, чем у мужчин. Концентрацию BNP от 0,5 до 30 пг/мл (от 0,15 до 8,7 пмоль/л) считают нормальной. Концентрация BNP 80 пг/мл в возрасте 55 лет считается критической для диагностики СН. Для NT-proBNP нормальной считается концентрация в пределах от 68 до 112 пг/мл (от 8,2 до 13,3 пмоль/л) [32].
Было показано, что концентрация BNP в крови увеличивается при физической нагрузке. В связи с этим для избежания ошибок было предложено проводить измерение концентрации BNP через час после прекращения физической нагрузки, когда содержание BNP в крови приходит в норму [33].
Обнаружено, что концентрация BNP в крови увеличивается при таких заболеваниях как СН, почечная недостаточность, дисфункция левого желудочка, после инфаркта миокарда. Показано, что при СН возрастание концентрации происходит пропорционально степени тяжести заболевания. Кроме того, повышение концентрации BNP наблюдается уже на начальных этапах развития заболевания. Это делает возможным использование BNP в качестве маркера СН.

Клиническое значение BNP (международные исследования)

Идентификация пациентов с коронарной недостаточностью.
Подтверждение степени выраженности коронарной недостаточности.
Направленный мониторинг пациентов с коронарной недостаточностью.
Мониторинг терапии и ее оптимизация.
Выявление групп риска.
Клиническое использование БНП (BNP):
Диагностика дисфункций левого желудочка или сердечной недостаточности - дифференциальная диагностика у пациентов с одышкой.
Оценочный прогноз дисфункций левого желудочка.
Оценка риска возникновения вторичного острого инфаркта миокарда (ОИМ), независимый фактор риска внезапной смерти.
Мониторинг терапии болезни.
Скрининг пациентов из групп высокого риска, с асимптоматичным течением левожелудочковой дисфункции (больные сахарным диабетом, пациенты с гипертонической болезнью, перенесшие ОИМ, люди старше 50 лет).
Дифференциальная диагностика между легочными, сердечными и другими заболеваниями при длительном их течении
Прогноз течения заболевания.

Физиологическое действие BNP

Физиологическое действие BNP на почки
Показано, что действие BNP на почки осуществляется на уровне клубочков и канальцев. В клубочках он способствует расширению приносящей артериолы и одновременному сужению выносящей артериолы, что приводит к увеличению клубочковой фильтрации. В канальцах действие BNP направлено на уменьшение реабсорбции натрия, что способствует его выведению. Кроме того, BNP подавляет синтез ренина, ангиотензина II и альдостерона [30].
Физиологическое действие BNP на сердечно-сосудистую системуобладает вазорелаксирующим действием, вызывающим расширение кровеносных сосудов, что приводит к уменьшению кровяного давления. Так, в одном из исследований [34] при внутривенном введении BNP крысам с повышенным давлением было отмечено значительное снижение кровяного давления. Кроме того, было показано более длительное действие BNP по сравнению с ANP.
У мышей с повышенной экспрессией гена BNP наблюдается более низкое кровяное давление и более низкое сопротивление периферических сосудов по сравнению с мышами дикого типа [30].
Кроме того, известно, что BNP ингибирует пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов и оказывает ингибирующее влияние на симпатическую систему сердца [6].
Формы BNP в крови
Гетерогенность молекулярных форм proBNP, циркулирующих в крови человека, исследована с помощью хроматографических методов в сочетании с иммунохимическим анализом [21]. Установлено, что BNP секретируется кардиомиоцитами и циркулирует в крови в свободном состоянии. Показано, что при инкубации в крови синтетического BNP происходит отщепление двух N-концевых аминокислотных остатков (Ser-Pro). Известно, что мотив X-Pro является сайтом расщепления таких молекул, как хемокины и цитокины. Поэтому высказывается предположение, что молекула BNP может подвергаться протеолетической деградации с N-конца с помощью аминодипептидаз. Следует отметить, что N-конец молекулы BNP не играет существенной роли для связывания BNP с рецепторами и проявления физиологической активности. В исследовании [35] в плазмы крови людей методом обратно-фазовой хроматографии было показано наличие двух форм пептида: низко- и высокомолекулярной. При анализе аминокислотной последовательности этих форм было установлено, что низкомолекулярная форма пептида представляет собой BNP, а высокомолекулярная форма - proBNP. Таким образом, можно заключить, что в крови циркулируют как интактные молекулы proBNP, так и NT-proBNP и BNP, образующиеся в результате процессинга молекул предшественника.
Формы BNP в сердечной ткани
В работе [36] был проведен анализ экстрактов ткани сердца человека. В данном исследовании экстракт предсердий анализировали методом гель-фильтрации с последующим измерением иммунохимической активности во фракциях методом радиоиммунного анализа с помощью антител, специфичных к молекуле BNP человека. Авторы этой работы наблюдали два пика иммунологической активности BNP: высоко- и низкомолекулярный. Молекулярные массы, определенные методом гель-фильтрации, для высоко- и низкомолекулярной форм составили 13-15 кДа и 4 кДа, соответственно. На основании полученных результатов было сделано предположение о том, что высокомолекулярная форма соответствует молекуле proBNP, а низкомолекулярная форма представляет собой BNP.
При анализе экстрактов правых желудочков сердца человека были получены похожие результаты [37]. В этой работе разделение белков экстракта проводили методом гель-фильтрации, содержание иммунореактивного BNP в полученных фракциях определяли методом радиоиммунного анализа с помощью антител, специфичных к молекуле BNP человека. В результате были определены две молекулярные формы BNP: высокомолекулярная форма с молекулярной массой более 13 кДа и низкомолекулярная с молекулярной массой 3 кДа. Подвижность низкомолекулярной формы совпадала с подвижностью синтетического BNP.
В работе [3] было проведено определение аминокислотной последовательности форм BNP, содержащихся в сердечной ткани человека. По полученным результатам было установлено, что высокомолекулярная форма соответствует proBNP, а низкомолекулярная форма соответствует BNP, как и предполагалось ранее.
Таким образом, можно заключить, что в ткани сердца присутствуют proBNP и BNP.
Похожие материалы:
    Реферат: Модель индукции синтеза IgE Реферат: Модель индукции синтеза IgE
    Основная биологическая роль IgE связана с его уникальной способностью связываться с поверхностью тучных клеток и базофилов человека. Только эти клетки несут высокоаффинный гликопротеиновый рецептор (относительная молекулярная масса =130 000 дальтон) для

    Реферат: Пептидные медиаторы Реферат: Пептидные медиаторы
    Медиаторами синапсов ЦНС являются многие химические вещества. На настоящее время в головном мозге обнаружено около 30 таких биологически активных веществ. Вещество, из которого синтезируется медиатор (предшественник медиатора) попадает в нейрон или его

    Биохимия гормонов Биохимия гормонов
    Организм человека существует как единое целое благодаря системе внутренних связей, которая обеспечивает передачу информации от одной клетки к другой в одной и той же ткани или между разными тканями. Без этой системы невозможно поддерживать гомеостаз. В

    Реферат: Кардиоренальный синдром Реферат: Кардиоренальный синдром
    Как кардиологов, так и нефрологов весьма давно стала привлекать внимание связь кардиальной и почечной патологии. Уже вскоре после внедрения в клиническую практику гемодиализа отмечен высокий риск кардиальной смерти при терминальной почечной

    Реферат: Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни  ... Реферат: Эндотелиальная дисфункция у больных с дебютом ишемической болезни ...
    В последние годы все большее внимание привлекает изучение состояния артерий у больных сердечно-сосудистой патологией, в частности, изучение эндотелиальной функции и показателей упругости (эластичности) сосудистой стенки. Одним из биоактивных регуляторов

    Реферат: Физические и химические основы явлений наследственности Реферат: Физические и химические основы явлений наследственности
    Революция в генетике была подготовлена всем ходом могущественного развития идей и методов мендилизма и хромосомной теории наследственности. Уже в недрах этой теории было показано, что существуют явления трансформаций у бактерий; что хромосомы - это

    Реферат: Механизмы действия гормонов (прямое действие, действие на генетиче ... Реферат: Механизмы действия гормонов (прямое действие, действие на генетиче ...
    План: I. Введение II. Основная часть 1.Действие гормонов 2.Механизм действия стероидных (жирорастворимых) гормонов III. Заключение Список литературы

    Реферат: Рецепторы к гистамину и клетки её несущие Реферат: Рецепторы к гистамину и клетки её несущие
    Гистамин — 2-(4-имидазолил)этиламин, бесцветные кристаллы, хорошо растворимые в воде и этаноле, нерастворим в эфире. Биогенный амин, медиатор аллергических реакций немедленного типа, также является регулятором многих физиологических процессов. Гистамин

    Реферат: Лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC) Реферат: Лимфоидные клетки врожденного иммунитета (ILC)
    Врожденные лимфоидные клетки (ILC) представляют собой недавно обнаруженное семейство врожденных иммунных клеток, полученных из общих лимфоидных предшественников (CLP). В ответ на патогенное повреждение ткани, ILC способствуют иммунитету посредством

    Реферат: Гормональная регуляция метаболизма Реферат: Гормональная регуляция метаболизма
    Активность всех путей обмена веществ постоянно регулируется, что обеспечивает соответствие синтеза и деградации метаболитов физиологическим потребностям организма. В этом разделе рассматриваются механизмы такой регуляции. Более детально вопросы регуляции


Добавление комментария

Ваше Имя:
Ваш E-Mail:

Код:
Включите эту картинку для отображения кода безопасности
обновить, если не виден код
Введите код: